Au début du XXème siècle, un train de grand standing, l’Express d’Orient (qui prendra le nom d’Orient Express quelques années plus tard) parvient à quitter la Turquie alors déchirée par une guerre civile.

A son bord, le personnel s’affaire pour satisfaire les exigences des passagers hauts en couleur. Mais voilà qu’au passage de la frontière, une jeune fille de bonne famille hurle à qui veut l’entendre que sa mère qui dormait tranquillement dans son compartiment a disparu. Qu’à cela ne tienne, deux éminents voyageurs qui viennent de monter à bord (le dramaturge Bernard Shaw et Arthur Conan Doyle, le père de Sherlock Holmes) se mettent en quête de la vérité…